Акридон. Его получение, свойства и применение

В процессах замыкания цикла, основанных на внутримолекулярных SN-реакциях, используют в качестве нуклеофилов не только амино- и гидроксигруппы. В табл. 2 приведены примеры реакций, в которых еноляты кетонов и амиды в присутствии оснований выступают в качестве нуклеофилов.

Таблица 2. Примеры реакций замыкания цикла с использованием внутримолекулярного нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода (все приведенные процессы замыкания цикла относятся к экзо-тет-типу).

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе широко используется для синтеза гетероциклических соединений. Нуклеофильная атака по карбонильной группе эфиров и хлороангидридов карбоновых кислот, а также аналогичных соединений сопровождается элиминированием уходящей группы, а карбонильная группа сохраняется в образующемся гетероцикле. Присоединение нуклеофила к карбонильной группе альдегидов и кетонов обычно влечет за собой дегидратацию образующегося циклического интермедиата, особенно в случаях, приводящих к гетероароматическим соединениям. При использовании слабых нуклеофилов циклизацию проводят при кислом катализе, в этом случае нуклеофил атакует активированную протонированием карбонильную функцию.

Различают три типа внутримолекулярного замыкания цикла с участием карбонильной групп альдегидов и кетонов: замыкание цикла по альдольному типу включает атаку нуклеофильным атомом углерода и приводит к гетероароматическому соединению; замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке гетероатомом; нуклеофильная атака орто-углеродного атома производных бензола приводит к бензоконденсированным гетероциклам.

Метод синтеза 2-замещенных индолов (табл. 3) основан на замыкании цикла при нуклеофильной атаке атомом азота аминогруппы карбонильной функции. Аминосоединение обычно не выделяют, а генерируют in situ при восстановлении. Также легко замыкание цикла идет при атаке гидроксильной и тиольной группами. Например, при синтезе изоксазолов взаимодействие в-дикарбонильного соединения с гидроксиламином приводит к монооксиму, который можно обнаружить в реакционной смеси. Даль-нейшее замыкание цикла в монооксиме протекает довольно быстро и сопровождается элиминированием молекулы воды.

Таблица 3. Примеры циклизаций, включающих нуклеофильную атаку по карбонильной группе.

В большинстве методов синтеза бензоконденсированных гетеро-циклических соединений в качестве исходных соединений используют монозамещенные производные бензола. Свободное орто-положение бензольного кольца во многих случаях способно нуклеофильно атаковать электрофильный атом углерода карбонильной группы, расположенной в боковой цепи. Реакции такого типа обычно требуют кислотного катализа (протонные кислоты или кислоты Льюиса) для активации карбонильной группы. При синтезе хинолинов по Комба подходящий интермедиат для замыкания цикла получают in situ из анилина и дикетона. В противоположность этому, при синтезе бензофуранов обычно используют предварительно выделенный арилоксикетон. После замыкания цикла происходит быстрая дегидратация, приводящая к гетероароматическим соединениям.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к другим двойным связям.

Примеры замыкания цикла за счет нуклеофильного присоединения к двойным связям, отличным от С=О, приведены в табл. 4. В качестве электрофилов могут выступать активированные связи C=S и C=N (пример 1). Аналогично может проявлять себя активированная связь С=С, в этом случае наблюдается внутримолекулярное сопряженное присоединение. Следует отметить, что в примере 2 реализуется кинетически предпочтительный экзо-триг-процесс, приводящий к замыканию четырехчленного цикла, а не возможный также эндо-триг-процесс образования пятичленного цикла.

Большинство методов синтеза гетероциклических соединений основано на циклизациях с участием электрофильного углеродного центра. Однако известно несколько аналогичных процессов с участием электрофильного атома азота. Пример 3 демонстрирует один из таких процессов, в которых в качестве электрофила выступает нитрогруппа.

Таблица 4. Другие примеры экзотриг-реакций.

К экзо-триг-процессам относятся также такие реакции, в которых замыкание цикла происходит в результате внутримолекулярного присоединения к неактивированной связи С=С. Большинство реакций подобного типа инициируется атакой по двойной связи внешним электрофилом. Образующийся при этом катионный интермедиат захватывает внутренний нуклеофил. Пример такой реакции приведен на рис. 9. В данном случае реакция инициируется бромом. Для инициирования подобных реакций используются также другие электрофилы: соли ртути (II), никеля (II) и других металлов, а также электрофильные органические производные селена, такие, как фенилселенилхлорид.

При синтезе пяти- и шестичленных гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, используются циклизации, катализируемые палладием. Большинство процессов этого можно рассматривать как внутримолекулярный вариант реакции Чека, например синтез 3-метилиндола. Палладий, генерируемый in situ, катализирует такие процессы. Внедрение Pd(0) по связи углерод - галоген приводит к образованию палладийорганического интермедиата, который впоследствии присоединяется по двойной связи.

Циклизации с участием тригонального центра относятся главным образом к экзо-процессам. Однако существует важная группа эндо-процессов, приводящих к образованию пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов. Они основаны на генерировании и взаимодействии с внутренним нуклеофилом иминиевых солей. Простые иминиевые соли эффективно реагируют только с сильными нуклеофилами. N-ацилиминиевые соли - более сильные электрофилы, их можно получить несколькими различными способами. Взаимодействие N-ацилиминиевого катиона, полученного при восстановлении имида и последующей дегидратации, с внутренним нуклеофилом (связь С=С) приводит к замыканию новой циклической системы.

Электролитические реакции.

Все рассмотренные выше примеры замыкания цикла представляют собой внутримолекулярные версии хорошо известных реакций образования у-связей. Электроциклические реакции существенно отличаются от этих примеров прежде всего тем, что не имеют межмолекулярных аналогов. Ациклические реагенты, используемые при электроциклическом замыкании цикла, должны представлять собой полностью сопряженные р-электронные системы. В электроциклических реакциях образование у-связи происходит в результате преобразования р-системы. Нормальное течение процесса достигается при нагревании или облучении без участия дополнительных реагентов. Электроциклические процессы равновесны, причем равновесие обычно смещено в сторону ациклических изомеров, поэтому такие реакции более применимы для раскрытия, а не для замыкания цикла.

Четыре типа электроциклических реакций, применяемых при синтезе гетероциклических соединений, схематически показаны на рис. 10. Примеры (а) и (б) иллюстрируют превращения сопряженных систем, содержащих четыре р-электрона. Замыкание цикла происходит либо в 1,3-диполе (а), либо в гетеродиене (б). Реакции (в) и (г) аналогичны (а) и (б), но цикл замыкается в шестиэлектронной р-системе. Таким образом, сопряженные р-электронные аци-клические молекулы могут быть предшественниками насыщенных или частично насыщенных гетероциклов, содержащих от трех до шести атомов в цикле. Возможны также электроциклические процессы в сопряженных р-системах с числом электронов больше шести, хотя встречаются они гораздо реже.

Объяснение стереохимии реакций электроциклического замыкания и раскрытия циклов - первое достижение теории сохранения орбитальной симметрии, разработанной Вудвардом и Гофманом. Различают два типа электроциклизаций. В первом вращение р-орбиталей р-электронной системы осуществляется в одном направлении и приводит к образованию новой у-связи, во втором - вращение происходит в разных направлениях. Первый процесс называют конротаторным (рис. 11, а), второй - дисротаторным (рис. 11, б). Правила Вудварда - Гофмана позволяют определить, какой из типов замыкания цикла предпочтителен, и тем самым предсказывают стереохимию образующегося циклического соединения. Правила определяются числом р-электронов, образующих сопряженную ациклическую систему, и тем, протекает ли процесс в основном состоянии (термическая реакция) или в первом возбужденном состоянии (фотохимическая реакция) полиена. Иллюстрация правил Вудварда - Гофмана приведена на рис. 11.

Любую электроциклическую реакцию можно осуществить как при нагревании (термически), так и при облучении (фотохимически), однако стереохимический результат в этих двух случаях будет различным. Синтетическая значимость электроциклических реакций существенно зависит от положения равновесия, поскольку это определяет, может ли циклический изомер быть выделен с удовлетворительным выходом из реакционной смеси. Положение этого равновесия может быть различным для термических и фотохимических процессов. Стереохимические различия между конротаторными и дисротаторными процессами исчезают в том случае, когда терминальное положение ациклической р-системы занимает гетероатом. Так, для большинства электроциклических процессов, приводящих к образованию гетероциклических соединений, правила Вудварда - Гофмана не имеют смысла.

Шестиэлектронные электроциклические процессы типа (в) (рис. 10) - 1,5-биполярное замыкание цикла - более распространены. В этом случае также наблюдаются равновесные процессы замыкания и раскрытия цикла. Нестабильные 1,5-диполи обычно получают in situ и при нагревании превращают в пятичленные гетероциклы. Циклический изомер может быть выведен из равновесия при таутомерном превращении в более стабильное (часто ароматическое) соединение. Примеры 1,5-диполярного замыкания цикла приведены в табл. 5. Пример 1 демонстрирует замыкание цикла в нестабильном 1,5-диполе. В примерах 2 и 3 первоначально образующийся продукт циклизации тау-томеризуется в ароматическое соединение, что смещает равновесие в сторону циклического изомера. Реакции 4 и 5 сразу приводят к образованию ароматических гетероциклов.

Таблица 5. Примеры 1,5-диполярной циклизации.

Электроциклические процессы в гетеротриенах [реакция (г), рис. 11)] могут быть применены при синтезе некоторых шестичленных гетероциклов, особенно в тех случаях, когда продукт циклизации способен к ароматизации. Для шестиэлектронных электроциклических процессов, так же как и в других случаях, возможна обратная реакция раскрытия цикла. В некоторых случаях этот обратный процесс более важен с синтетической точки зрения.

В табл. 6 приведены некоторые примеры синтеза шестичленных гетероциклов с использованием электроциклических процессов Синтез изохинолинов (реакция 4) основан на двух электроциклических реакциях: образовании орто-ксилиленового интермедиата при раскрытии бензоциклобутана и 6р-электронном электроциклическом процессе. Замыкание цикла на второй стадии идет очень легко, так как при этом восстанавливается ароматичность бензольного кольца.

В некоторых случаях электроциклические процессы в гетеротриенах приводят к образованию пятичленных гетероциклов. Вероятность протекания таких процессов увеличивается при наличии электроотрицательного гетероатома в терминальном положении гетеродиена.

Таблица 6. Образование шестичленных гетероциклов электроциклизацией.

Акридин.

Общие сведения. Акридин является дибензопиридином и относится к хинолину так же, как антрацен к нафталину. Его можно рассматривать как антрацен, в котором одна центральная группа =СН- замещена азотом.

Нумерация атомов производится следующим образом:

I II

В ряде стран, в том числе в России, принята нумерация I, в других странах (Англия, США) - нумерация II.

Акридин открыт в 1870г. в неочищенной антраценовой фракции каменно-угольного дегтя. Он плавится при 107пС, кипит при 345-346пС, легко возгоняется. Обладает характерным запахом, вызывает раздражение дыхательных путей, раздражает кожу, откуда и произошло название (acer - едкий). Акридин светится при трении (триболюминисценция). Разбавленные растворы имеют синюю флуоресценцию. Соли акридина в разбавленных растворах обладают зеленой флуоресценцией. При дальнейшем разбавлении, вызывающем гидролиз, флуоресценция переходит в синюю, характерную для свободного акридина. Акридиновое ядро составляет основу некоторых алкалоидов. Многие синтетические производные акридина являются ценными лекарственными препаратами и красителями.

Способы получения. Несмотря на то, что акридин содержится в каменноугольной смоле, его производные и сам акридин получают синтетически из производных бензола.

1. Наиболее общим способом получения акридина является циклизация о-анилинобензойной кислоты. Замыкание цикла может быть достигнуто с помощью серной кислоты, и в этом случае образуется акридон. Он может быть восстановлен амальгамой натрия в дигидроакридин (акридан), который затем окисляют хлоридом железа в акридин (рис. 12).

Однако чаще всего циклизацию проводят с помощью РОСl3 получая 9-хлоракридин (рис. 13).

Хлор, находящийся в мезо-положении, отличается большой реакционной способностью и легко может быть замещен алкокси-, аминогруппой или водородом. Используя замещенные о-анилинобензойные кислоты, можно получить различные производные акридина.

2. Конденсация м-фенилендиамина с муравьиной кислотой или формальдегидом позволяет получать 3- и 6-диаминоакридины:

Химические свойства. Акридин является слабым основанием, образует соли, такие, как хлорид, нитрат, пикрат и т.п., окрашенные четвертичные аммониевые соли (соединения акридиния) и N-оксид (при обработке гидропероксидом бензоила).

Акридин кипит при высокой температуре без разложения и не изменяется при сплавлении с едким кали. Окисление перманганатом частично разрушает молекулу с образованием акридиновой кислоты (2,3-хинолиндикарбоновая кислота) (рис. 14, I), однако дихромат в уксусной кислоте не разрушает циклическую структуру акридина, но превращает его в акридон (рис. 14, II) и 10,10'-диакридоннл (рис. 14, III).

Между акридином и антраценом имеется сходство. Оно выражается в способности акридина к восстановлению водородом в момент выделения (при действии натрия в водных и спиртовых растворах или при каталитическом гидрировании в 9,10-дигидроакридин. Присоединение натрия с образованием 9,10-динатриевого производного, которое со спиртом дает акридан, напоминает реакцию натрия с антраценом.

Некоторые реакции акридина напоминают реакции пиридина и его производных. Литий-алкилы присоединяются к акридину в положения 9, 10, т.е. по концам сопряженной системы. Последующий гидролиз дает производное 9,10-дигидроакридина.

Мезо-метилакридин, подобно 4-пиколину, конденсируется с альдегидами.

Производные акридина. Из производных акридина важное примене-ние имел так называемый акрихин - 6-хлор-2-метокси-9-(1-метил-4-диэтиламино) бутиламиноакридин дихлоргидрат - желтое кристаллическое вещество с т. пл. 248--250 °С.

Акрихин широко использовался для предупреждения и лечения маля-рии. Он в известной степени является заменителем хинина.

Риванол -- соль молочной кислоты акридинового производного следу-ющего строения:

Эффективный антисептик. Применяется также для лечения амебной
дизентерии.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Таким образом, в предыдущих разделах рассмотрен материал, включающий различные методы получения гетероциклических соединений реакциями замыкания цикла, свойства, общую информацию, применение и получение акридина; свойства, методы синтеза и применение акридона.

Акридон был получен кипячением смеси фенилантраниловой кислоты с серной. Выход продукта составил 1,78г или 74% от теоретического выхода. Температура плавления полученного соединения составила 3440С, что полностью совпадает со справочными данными. Подобное совпадение свидетельствует о чистоте полученного продукта.

На основании собранной теоретической информации можно выдвинуть предположительный механизм данной реакции:

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Реагенты и оборудование.

Уравнение реакции имеет вид:

Реактивы: N-фенилантраниловая кислота (С13Н11О2N, M=213 г/моль, Тпл=179-1810С) - 3г, серная кислота (Н2SО4, M=98.08 г/моль, Тпл=-13.60С, Ткип=301,30С, плотность с=1,85, концентрация - 0,96%) - 7мл. Карбонат натрия - 2,12г (0,02моль). Вода.

Теоретический выход вещества по взятому в недостатке реактиву, участвующему в реакции (N-фенилантраниловая кислота) составляет 2,4г.

Схема прибора:

Методика эксперимента. В круглодонной колбе емкостью 50мл приготовлен раствор 3г N-фенилантраниловой кислоты в 7мл серной кислоты (98%) и раствор нагревался на кипящей водяной бане в течение 4-х часов, после чего его вылили в 100мл кипящей воды. Раствор приливали по стенке сосуда. В течение 5мин кипятили смесь, затем желтый осадок отфильтровали, сохранив фильтрат. Влажный осадок прокипятили в течение 5мин с раствором 2,12г (0,02 моль) соды в 30мл воды, после чего его отсосали с помощью водоструйного насоса, колбы Бунзена и воронки Бюхнера и хорошо промыли водой. Затем влажный осадок был высушен на воздухе. Выход вещества составил 1,78г или 74% от теоретического. Измеренная точка плавления вещества составила примерно 3440.

5. ВЫВОДЫ

Таким образом, в данной работе рассмотрен акридон, его свойства, способы получения и применение. Приведены различные механизмы получения гетероциклических соединений реакциями конденсации. Предложен возможный механизм реакции синтеза акридона. Кипячением N-фенилантраниловой кислоты с концентрированной серной получен акридон с выходом 1,78г или 74% масс. от теоретического. Измеренная точка плавления показала сходимость полученных данных с литературными, а следовательно, очень низкую долю примесей в полученном акридоне и чистоту продукта синтеза.

6. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002, N4, c.93-98.

2. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr.Opin.Immunol. 2002, 14, 373-379.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996, с.78-109, 203-205.

4. Петров А.А., Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Химия органических соединений, учебник для ВУЗов. С.-Пб.: Иван Федоров, 2002, с.521-524.

5. Лернер И.М., Гонор А.А., Славачевская Н.М., Берлин А.И. Указатель препаративных синтезов органических соединений. 2-ое изд., перераб. и доп. Л.: Химия, 1982.

6. Свойства органических соединений: справочник /под ред. А.А. Потехина, Л.: Химия,1984.

7. Шабаров Ю.С. Органическая химия, учебник для ВУЗов: в 2 кн. М.: Химия, 1996.

8. Земцова М.Н. Органическая химия. Указания к курсовой работе. Самар. гос. техн. ун-т. Самара, 2005, с.23.

Страницы: 1, 2